کشف مکانیسم زمینه ساز ایجاد دیابت و کبد چرب

22مه 2020- یک گروه تحقیقاتی به رهبری پروفسور Wataru  از بخش دیابت و غدد درونریز، و پرفسور Tetsuya ، از بخش توسعه ی درمانهای پیشرفته ی دانشکده پزشکی دانشگاه Kobe  در ژاپن، مکانیسم زمینه ساز توسعه ی دیابت و استئاتوهپاتیت غیر الکلی NASH) ، یک شکل شدید از کبد چرب( را کشف کردند.

استئاتوهپاتیت غیر الکلی، یک بیماری مزمن کبدی است که اغلب با دیابت همراه است. گاهی اوقات به شرایط جدی تری مانند سیروز کبدی و سرطان کبد پیشرفت می کند. با این حال، مکانیسم ایجاد NASH  مبهم است و هیچ داروی تأیید شده ای برای این بیماری در دسترس نیست.

مطالعه حاضر نشان داد كه عمل ناكافی انسولین در سلولهای چربی(ادیپوسیت ها) منجر به نقایص متابولیكی می شود كه بر كل بدن از طریق فعال شدن بیش از حد پروتئین FoxO1 تأثیر می گذارد، که به نوبه خود منجر به ایجاد دیابت و NASH می شود.

مسیر کشف شده توسط مطالعه حاضر می تواند به عنوان یک هدف بالقوه به توسعه ی داروهای جدید برای این بیمارها کمک کند. این یافته ها در ژورنال علمی آمریکایی "مجموعه مقالات آکادمی ملی علوم ایالات متحده" در 11 مه 2020 منتشر شد.

نکات اصلی

·        دیابت و NASH در نتیجه عملکرد ناکافی هورمون انسولین در سلولهای چربی ایجاد می شود.

·        عملکرد ناکافی انسولین در سلول های چربی منجر به فعال شدن بیش از حد FOXO1 می شود که به نوبه خود باعث ایجاد دیابت و NASH می گردد.

·        در حال حاضر تقاضا برای داروهای بهتر دیابت وجود دارد و علاوه بر این، در حال حاضر هیچ درمانی برای NASH در دسترس نیست.

·        مسیر کشف شده در این مطالعه به عنوان یک هدف بالقوه به توسعه ی داروهای جدید برای این دو بیماری کمک می کند.

سلولهای چربی یا ادیپوسیتها نقش مهمی در تنظیم متابولیسم کل بدن دارند. تصور می شود اختلال در عملکرد ادیپوسیتها در ایجاد و پیشرفت بیماری های مختلف از جمله دیابت و NASH نقش دارد. با این حال، مکانیسم اختلال عملکرد ادیپوسیتها در بروز این بیماری ها، کاملاً شناخته نشده است.

تیم تحقیقاتی پروفسور Wataru دریافتند كه عملكرد ناكافی انسولین در سلولهای چربی منجر به بیش فعال شدن پروتئین FoxO1 می شود كه به نوبه خود منجر به ایجاد دیابت و NASH از طریق تغییر متابولیسم كل بدن می شود.

ارتباط بین عملکرد ناكافی انسولین در سلولهای چربی و NASH تاكنون بررسی نشده بود. علاوه بر این ، محققان دریافتند که فعالیت بیش از حد FoxO1 ، باعث افزایش فراوانی لکوترین B4 می شود و این ماده ی التهابی، نقش مهمی در بروز اختلال در عملکرد متابولیک بازی می کند.

خلاصه ی این کشف

انسولین یک هورمون مهم است که سوخت و ساز بدن را تنظیم می کند و عملکرد ناکافی انسولین که اغلب به آن "مقاومت به انسولین" گفته می شود، پایه ای برای بیماریهای مختلف است. تیم پروفسور Wataru موشهایی تولید کردند که در آنها پروتئین PDK1، که برای عملکرد انسولین ضروری است، فقط در سلولهای چربی کاهش یافته بود. آنها دریافتند که عملکرد انسولین در این موشها نه تنها در سلولهای چربی بلکه در کل بدن ناکارآمد می شود، و در نهایت منجر به ایجاد دیابت و NASH می گردد.

نقش انسولین در سرکوب فعالیت پروتئین FoxO1 از طریق فعال سازی PDK1 شناخته شده است. بنابراین، محققان موشهایی را پرورش دادند که فقط سلولهای چربی آنها فاقد FoxO1 و PDK1 بودند و آزمایش کردند که آیا فعال شدن بیش از حدFoxO1 ، به پیشرفت دیابت و NASH کمک می کند و دریافتند که این دو بیماری به هیچ وجه در این گروه از موشها ایجاد نمی شود.

این نتایج نشان داد که عملکرد ناکارآمد انسولین در سلولهای چربی باعث دیابت و NASH از طریق بیش فعال شدن FOXO1 می شود و در نتیجه مقاومت انسولین در کل بدن به اوج می رسد .

محققان همچنین مکانیسم تأثیر فعال شدن بیش از حد FoxO1 ، را بر عملکرد سایر اعضای بدن بررسی کردند. آنها متعاقباً دریافتند كه FoxO1 قادر است مقدار پروتئین 5- لیپوكسیژناز را افزایش دهد. 5 -لیپوکسیژناز پروتئینی است که وظیفه تولید ماده ی التهابی لوکوترین B4 را بر عهده دارد. در موشهایی که اختصاصا فقط سلولهای چربی آنها دچار کمبود PDK1 هستند، مهار تولید یا سرکوب عملکرد لوکوترین B4، از دیابت جلوگیری می کند، این نشان می دهد که فعال شدن بیش از حد FoxO1، باعث تحریک آغاز دیابت از طریق فعالیت لکوترین B4، می شود.

این تیم همچنین دریافتند که فعالیت بیش از حد FoxO1 و در نتیجه آن افزایش 5- لیپوکسیژناز در بافتهای چربی موشهای معمولی چاق که با یک رژیم غذایی حاوی مقدار زیادی چربی تغذیه می شوند، نیز رخ می دهد.

این تحقیق نشان داد که دیابت و NASH در نتیجه ی عملکرد ناکافی انسولین (یعنی مقاومت به انسولین) در سلولهای چربی ایجاد می شود، که منجر به فعال سازی اغراق آمیز FoxO1 و متعاقب آن افزایش لکوترین B4 ، می شود. ارتباط بین عملکرد ناکافی انسولین در سلولهای چربی و شروع NASH و همچنین توانایی انسولین در کنترل تولید لکوترین B4 ، کشفیات جدیدی هستند.

چگونه می توان از این یافته های جدید تحقیقاتی در مراقبت های پزشکی استفاده نمود؟

در ژاپن، حداقل 3 میلیون بیمار مبتلا به NASH وجود دارد، اما هیچ داروی تأیید شده ای برای این بیماری در دسترس نیست. یافته های کشف شده در این تحقیق ممکن است راه را برای توسعه داروهایی برای NASH که "عملکرد ناکافی انسولین در سلولهای چربی" را هدف قرار دهند، هموار کند.

داروهایی که مانع از تولید یا عملکرد leukotriene B4 می شوند، قبلاً تولید شده اند و برخی از آنها قبلاً برای معالجه ی آسم در برخی کشورها مورد استفاده قرار گرفته اند. بنابراین، تغییر کاربری این داروها گزینه ی امیدوار کننده ای برای توسعه داروهای جدید برای دیابت ارائه می دهد.

منبع:

Hosooka, T., et al. (2020) The PDK1-FoxO1 signaling in adipocytes controls systemic insulin sensitivity through the 5-lipoxygenase- leukotriene B₄ axis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. doi.org/10.1073/pnas.1921015117.

https://www.news-medical.net/news/20200522/Study-reveals-the-mechanism-involved-in-the-development-of-diabetes-fatty-liver.aspx